儿童用药原则
（一）儿童用药存在的问题
1.适合不同年龄阶段需要的专用药物制剂品种与规格太少，儿童被迫用成人药。
2.专属的儿科药学资料不足,新药上市往往缺乏必要的儿科临床试验资料。
3.儿童用药的使用说明缺乏：儿童临床常用药和市场上的常见药品中，药品说明书关于儿童用药的用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项几乎没有特别说明。
（二）儿童用药的原则
1.必须针对病因对症用药，且少而精。
2.抗生素一般不用于预防感染，视患儿全身情况选择合适的抗生素，剂量应视年龄甚至日龄而定。
3.严密观察药物的疗效与不良反应，及时调整用药方案，对不良反应较大的药物力争进行治疗药物监测。
（三）有年龄限制的药物
表2有年龄限制的药物
序号
药品名称
年龄限制
1
阿托品
＞3个月
2
苯甲酸苄酯
＞2岁
3
头孢唑林
＞1个月
4
头孢曲松
＞41周折算胎龄
5
氯苯那敏
＞1岁
6
二氯尼特
体重＞25kg
7
多西环素
＞8岁（除非严重感染、如霍乱）
8
依非韦仑
＞3岁或体重＞10kg
9
恩曲他滨
＞3个月
10
氟西汀
＞8岁
11
布洛芬
＞3个月（除静脉注射用于动脉导管未闭）
12
甲氟喹
＞3个月或体重＞5kg
13
甲氧氯普胺（胃复安）
不用于新生儿
14
昂丹司琼
＞1个月
15
磺胺嘧啶银
＞2个月
16
丁卡因
不用于早产儿
17
甲氧苄啶
＞6个月
18
赛洛唑啉
＞3个月
19
林可霉素利多卡因凝胶（绿药膏）
1个月以内婴儿禁用。
20
复方磺胺咪片
早产儿，新生儿及2个月以下婴儿禁用
21
颠茄磺苄啶片（泻痢停）
新生儿及2个月的婴儿禁用。
22
联磺甲氧苄啶片(增效联磺片)
2个月以下婴儿禁用
23
复方新诺明片
2个月以下婴儿禁用
24
小儿氨酚烷胺颗粒
1岁以下儿童禁用，5岁以下儿童慎用
25
氨金*敏颗粒
1岁以下儿童禁用，5岁以下儿童慎用
26
复方樟脑乳膏
2岁以下儿童禁用
27
史克肠虫清
2岁以下儿童禁用
28
盐酸羟甲唑啉喷雾剂（达芬霖）
2岁以下儿童、孕妇禁用。
29
美沙拉嗪肠溶片
2岁以下儿童禁用。
30
复方水杨酸甲酯巴布膏（冷巴）
30月龄以下婴儿禁用。
31
盐酸雷尼替丁胶囊
8岁以下儿童禁用
32
土霉素片
8岁以下儿童禁用
33
盐酸多西环素胶丸(德克萨林)
8岁以下儿童禁用
34
盐酸米诺环素胶囊(美满霉素)
8岁以下儿童禁用
35
盐酸美他环素片
8岁以下儿童禁用
36
尼美舒利分散片
12岁以下儿童禁用
37
替硝唑
12岁以下患者禁用。
38
吲哚美辛巴布膏
15岁以下儿童禁用
39
佐匹克隆片
15岁以下儿童不宜使用本品.
40
复方氨酚烷胺片
本品含盐酸金刚烷胺，仅用于成人
41
强力枇杷露
儿童禁用
42
克咳片
儿童禁用
43
消炎止咳片
儿童禁用
44
加替沙星片
18岁以下儿童禁用
45
诺氟沙星胶囊
18岁以下儿童禁用
46
盐酸左氧氟沙星片
18岁以下儿童禁用
47
氧氟沙星片
18岁以下儿童禁用
48
盐酸莫西沙星片
18岁以下儿童禁用
49
司帕沙星片
18岁以下儿童禁用
50
甲磺酸培氟沙星胶囊
18岁以下儿童禁用
51
盐酸环丙沙星片
18岁以下儿童禁用
52
依诺沙星胶囊
18岁以下儿童禁用
（四）根据儿童的生理特点选择给药方法
根据儿童不同年龄阶段的生理特点采取适当的给药方法。新生儿和婴儿最好给予滴剂；幼儿给予糖浆、合剂、混悬剂等液体制剂；学龄儿童给予片剂、胶囊剂等。注意色、香、味，以减少或避免婴幼儿服药不合作等情况。口服给药防止呕吐，切不能采取硬灌等粗暴的方法。
（五）药物过量及中毒
1.中毒处理
许多药物中毒可在重度症状出现之后予以治疗。有些药物在使用过程中必须在中毒症状出现之前即予救治，如细胞毒药物、抗代谢药对乙酰氨基酚等，待出现症状后往往为时已晚。
2.用药过量时的药动学特点
儿童药物中毒多为过量用药所致，常规用量的药动学参数不适用于中毒时的毒性动力学状态。当体内药物浓度超过了机体的最大消除能力时，其代谢方式呈零级动力过程。如：阿司匹林常量时，t1/2为3~6小时，tmax（达峰时间）为1小时；当用药过量时，t1/2为5~30小时，tmax为6小时。
（六）药物与哺乳
1.安全性问题
大多数药物均能从母亲血液转移到乳汁中。虽然母乳的药物浓度不高，但新生儿、婴儿的肝肾功能相对不健全，有可能发生药物蓄积。新生儿血浆蛋白的浓度较低，游离药物浓度相对较高。
2.用药方法
一般可以直接给婴儿应用的药物可以给母亲应用。给母亲应用的药物应查找此药在乳汁和婴儿血液中的浓度资料作为用药依据，考虑采取如下措施：
（1）避免在血药浓度高峰期间喂乳。
（2）用单剂疗法代替多剂疗法。
（3）选用短效药物或其他较安全的药物，如母亲泌尿道感染时不用磺胺，而改用氨苄西林等。
新生儿对药物反应的特殊性
迅速变化的生理过程是新生儿期（出生后28天内）的显著生理特点，药物的吸收、转运、分布、代谢、排泄等体内过程均有其特殊性。以胃生理容量变化为例，见图3，可以看到在新生儿出生后10天内胃生理容量急剧增大。
新生儿剂量不能单纯以成人剂量机械地折算，也不能原样照搬年长儿童剂量，必须考虑新生儿的胎龄和实足年龄所反映的成熟程度。新生儿的药动学过程随日龄而变化，应根据药物特性并按照日龄、体重、体表面积等进行计算，才能使剂量不至于不足或过大而影响疗效或发生毒性反应。
（1）灰婴综合症
早产儿和新生儿肾小球（排出游离氯霉素），肾小管（排出结合型氯霉素）功能均低下，肝脏缺乏葡萄糖醛酸转移酶，对氯霉素解毒能力差，药物剂量过大可致中毒，表现循环衰竭、呼吸困难、进行性血压下降，皮肤苍白和发绀故称为灰婴综合征。氯霉素的t1/2在新生儿为24~36小时，成年人时为4小时。早产儿、新生儿禁用氯霉素。
（2）高胆红素血症
新生儿期胆红素与白蛋白结合不牢固，某些血浆蛋白结合率高且竞争力强的药物可夺取白蛋白，使游离胆红素增高，即使在血清总胆红素水平不太高的情况下也极易发生高胆红素血症甚至核*疸（胆红素脑病）。
竞争力最强的有新生霉素、吲哚美辛、水溶性维生素K、毛花苷丙、地西泮等；竞争力较强的有磺胺类药物、水杨酸盐、安钠咖等；竞争力较弱的有红霉素、卡那霉素、氯丙嗪、肾上腺素等。以上药物在新生儿有*疸时应慎用或禁用。
（3）高铁血红蛋白血症
新生儿的高铁血红蛋白还原酶活性低，某些有氧化作用的药物可能引起新生儿高铁血红蛋白血症，如磺胺类，氯丙嗪类、对氨基水杨酸及其他硝基化合物等。
高铁血红蛋白：血红蛋白分子的辅基血红素中的亚铁被氧化成三价铁，即成为高铁血红蛋白（MHb），同时失去带氧功能。
（4）溶血
先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的新生儿可在某些有氧化作用的药物存在时引起溶血，包括水溶性维生素K、抗疟药、磺胺类、呋喃类、对氨基水杨酸、阿司匹林、氯霉素、新生霉素等。
儿童给药剂量选择
（一）已知儿童体重剂量或体表面积剂量
1.已知儿童体重剂量
如果已知儿童体重剂量，则儿童用量=儿童剂量×体重。但是，要注意有些药物用药目的、给药途径不同，体重剂量可能不同。有一定剂量范围的药物剂量一般选中间值，年长儿童特别是学龄儿童，可采用体重剂量的偏下或下限值；年幼儿童，可采用体重剂量偏上或上限值；但总剂量不得超出成人剂量。
称量体重有困难时，体重估算方法为：
≤1岁：1-6m体重(kg)=出生时体重＋月龄×0.6
7-12m体重(kg)=出生时体重＋月龄×0.5
1岁：体重(kg)=实足年龄×2＋8
视儿童的营养状况适当增减。I度营养不良，减15%~25%；II度营养不良，减25%~40%；肥胖患儿应酌情增加剂量。
2.已知儿童体表面积剂量
由于很多生理过程（如基础代谢、肾小球滤过率等）与体表面积的关系比与体重、年龄更为密切，因此按体表面积计算剂量更为合理，适用于各个年龄段，包括新生儿至成年人，即不论任何年龄，其每平方米体表面积的用药剂量是相同的。根据体表面积计算的方法适用于安全范围窄、毒性较大的药物，如抗肿瘤药、激素等。
药品说明书按体表面积（bodysurfacearea，BSA）已推荐儿童用量时，儿童剂量=儿童体表面积（m2）×每次（日）剂量/m2
儿童BSA的计算方法如下：
（1）根据体重计算BSA：
体重≤30kg的儿童：BSA（m2）=0.×体重（kg）+0.1。
体重＞30kg的儿童：BSA（m2）=（体重kg-30）×0.02+1.05。
（2）根据儿童年龄-体重折算BSA：见表3。
表3儿童年龄-体重-体表面积换算表
年龄
体重（kg）
体表面积（m2）
年龄
体重（kg）
体表面积（m2）
出生
3.0
0.21
4岁
16
0.66
1月龄
4.0
0.24
5岁
18
0.73
2月龄
4.5
0.26
6岁
20
0.80
3月龄
5.0
0.27
7岁
22
0.89
4月龄
5.5
0.28
8岁
24
0.94
5月龄
6.0
0.31
9岁
26
1.00
6月龄
6.5
0.33
10岁
28
1.08
7月龄
7.0
0.35
11岁
30
1.15
8月龄
7.5
0.36
12岁
33
1.19
9月龄
8.0
0.38
13岁
36
1.26
10月龄
8.5
0.40
14岁
40
1.33
11月龄
9.0
0.42
15岁
45
1.43
12月龄
10.0
0.44
16岁
50
1.50
2岁
12.0
0.52
17岁
55
1.55
3岁
14.0
0.59
18岁
60
1.60
（二）无儿童推荐剂量，根据成人剂量进行换算
如果不知道儿童剂量，只知道成人剂量，就需要根据成人剂量进行换算。换算的方法主要有按年龄折算、按体重折算、按体表面积折算，方法基本思路是以成人剂量为标准进行换算，但未考虑各种药物在儿童体内的药效学和药动学特点，也没有考虑儿童自身的一些生理功能特点，特别是新生儿用药的特有反应，使用时应综合考虑。
1.根据儿童年龄换算
根据年龄计算用药剂量的方法不太实用，但对某些剂量不需要十分精确的药物，如营养类药、助消化药，仍可以按年龄计算。
表3按年龄换算药物剂量表
月龄或年龄
成人剂量分数
月龄或年龄
成人剂量分数
新生儿
1/24
4～7y
1/4～1/3
1～6m
1/24～1/12
7～11y
1/3～1/2
6m～1y
1/12～1/8
11～14y
1/2～2/3
1～2y
1/8～1/6
14～18y
2/3～全量
2～4y
1/6～1/4
备注：剂量偏小，个体差异大，不同药物－根据说明书而定
用药剂量简易计算式：
婴儿剂量＝[0.01×(14＋月龄)]×成人剂量(≤1岁)
儿童剂量＝[0.04×(5.5＋年龄)]×成人剂量(1-14岁)
2.根据体重换算
儿童剂量=（成人剂量×儿童体重）/成人体重(70kg)
如所得结果不是整数，为便于服药可稍做调整。用体重计算年长儿童的剂量时，为避免剂量过大，应选用剂量的下限。反之，对婴幼儿可选择剂量的上限以防药量偏低。
3.根据体表面积换算
儿童剂量=成人剂量×儿童体表面积（m2）/1.73m2
成人（按体重70kg计算）的体表面积为1.73m2。
练习：三种剂量换算方法的比较
患儿，1.5岁，体重12kg，因发热达39.8℃来院，既往有高热惊厥史。入院后给予苯巴比妥钠肌注预防，说明书给定儿童剂量是3-5mg/(kg·d)，mg/(m2)，成人剂量-mg/d，试用三种方式计算并比较给药剂量。
1.按照说明书儿童推荐剂量计算
（1）按照体重计算：12kg×3（5）mg/(kg·d)=36（60）mg
（2）按照体表面积计算：BSA（m2）=0.×12+0.1=0.52m2
mg/(m2)×0.52m2=65mg
2.按照说明书成人推荐剂量换算
（1）按年龄换算：0.04×（5.5+1.5）×（）mg/d=28（56）mg
（2）按体重换算：（）mg/d×12/70=17(34)mg
（3）按照体表面积换算：（）mg/d×0.52m2/1.73m2=30(60)mg
需要注意的是如果计算的用药剂量超过成人规定剂量，则儿童实际用量不能超过成人使用剂量。
（三）按药动学参数给药
根据年龄、体重、体表面积及成人剂量按比例换算儿童的用药剂量，实际上仍是将儿童当作按比例缩小的“小大人”来看待，未充分考虑不同年龄阶段儿童的生理特点。按药动学参数计算儿童剂量，相对最为科学和准确，但是比较复杂。
按药动学参数给药是从药物疗效个体差异与基因多态性入手，根据儿童药动学研究得到的参数设计儿童的个体化给药方案，估算体内药物浓度，并结合实际测得的儿童体内药物浓度（治疗药物监测）结果调整给药方案，临床常规进行治疗药物监测的药物见表5。
表5临床常规进行治疗药物监测的药物
种类
药物
抗菌药物
氨基糖苷类（庆大霉素、妥布霉素、卡那霉素）、万古霉素
强心苷类
地高辛、洋地*毒苷
抗心律失常药
胺碘酮、利多卡因、奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺
抗癫痫药
苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、丙戊酸钠
平喘药
茶碱
三环类抗抑郁药
阿米替林、去甲替林、丙咪嗪、地昔帕明
抗躁狂药
碳酸锂
抗肿瘤药
甲氨蝶呤
免疫抑制药
环孢素A、他克莫司
知识拓展
治疗药物监测
治疗药物监测（therapeuticdrugmonitoring，TDM）是指在临床进行药物治疗过程中，观察药物疗效的同时，定时采集患者的血液（或尿液、唾液等），测定其中的药物浓度，探讨药物的体内过程，以便根据患者的具体情况，以药动学和药效学基础理论为指导，借助先进的分析技术与电子计算机手段，并利用药代动力学原理和公式，使给药方案个体化，从而达到满意的疗效及避免发生毒副反应。同时，也可以为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验室依据，将临床用药从传统的经验模式提高到比较科学的水平。
需要TDM的情况
不需要TDM的情况
①治疗指数小的药物，治疗血药浓度范围狭小，与中毒浓度相当接近；对肝肾功能不全病人的用药更有必要。
②血药浓度个体差异大的药物。
③具有非线性动力学特征，尤其是非线性动力学过程发生在有效血药浓度范围内或小于最低有效血浓的药物。
④肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢或肾排泄的药物时，以及胃功能不良的患者口服某些药物时。
⑤长期用药的患者用药依从性下降、或某些药物长期使用后产生耐受性、诱导或抑制肝药酶的活性而引起药效降低或升高，以及不明原因的药效变化。
⑥怀疑患者药物中毒，尤其当药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能明确辨别的时候。
⑦合并用药产生相互作用而影响疗效时。
①当药物有效血药浓度范围较大、安全性好、无需个体化给药时。
②当药效可用临床指标定量测出时，如抗凝剂、抗高血压药、降糖药等。
③当血药浓度与药理效应间没有量效关系，血药浓度不能用于预测药理效应时。
④因疾病的治疗疗程原因，患者在治疗期间不能受益于TDM时。
以免疫抑制剂他克莫司为例。他克莫司主要用于预防和治疗器官移植后的排异反应，也可用于肾病综合征等疾病的治疗。由于他克莫司治疗窗窄（治疗肾病综合征时推荐谷浓度为5~10ng/ml），在药动学和药效学上存在着明显的个体差异（口服吸收个体差异大，生物利用度为5％～67％，t1/2=3.5～40.5h），给临床治疗增加了相当的难度。儿童使用该药物时需要较高剂量，为成年人建议剂量的1.5-2倍，这可能是由于其有较高的代谢转变率。他克莫司主要通过肝脏细胞色素CYP3A4、CYP3A5酶代谢。CYP3A5基因多态性明显影响他克莫司的体内过程，从而针对不同CYP3A5基因型的儿童患者需要使用不同的起始剂量，见图4。
图4不同基因型儿童肾病综合征患者通过药动学模型模拟出的谷浓度中位值
数据来源于HaoGuoxiangetal.PopulationPharmacokineticsofTacrolimusinChildrenwithNephroticSyndrome.BrJClinPharmacol,[Epubaheadofprint]
CYP3A5*3/*3基因型儿童代谢他克莫司较慢，CYP3A5*1/*3和CYP3A5*1/*1基因型儿童代谢他克莫司较快。所以，如图所示，如果希望肾病综合征儿童患者的谷浓度在5~10ng/ml范围内，CYP3A5*3/*3基因型儿童推荐的起始剂量是0.10mg/kg/次，一天两次；而CYP3A5*1/*3和CYP3A5*1/*1基因型儿童推荐的起始剂量是0.25mg/kg/次，一天两次。患者开始服用他克莫司后，仍需要通过治疗药物监测调整药物剂量。首先根据基因型确定初始剂量，然后再进行治疗药物监测，可以使患者血药浓度更快地达到理想范围内。
案例分析
患儿，男，4岁。尿毒症，肾脏双边发育不全伴膀胱输尿管反流，于年10月行肾脏移植，初始免疫抑制治疗给予他克莫司胶囊（普乐可复）、霉酚酸酯及泼尼松方案。年9月，将他克莫司胶囊（普乐可复）更换为他克莫司缓释胶囊（Advagraf），采用酶联免疫方法测定他克莫司全血浓度，根据他克莫司全血谷浓度监测结果调整剂量。
年10月，给予他克莫司缓释胶囊（Advagraf），2.5mg/d，由于患儿血压升高（/78mmHg），加用氨氯地平0.5mg/kg/d。之后，他克莫司全血谷浓度从3.7ng/mL升高至12.2ng/mL，AUC0–24h从h/ng/mL上升至h/ng/mL，血肌酐由66umol/L上升至95umol/L，初步怀疑药物相互作用导致的肾毒性。将他克莫司缓释胶囊（Advagraf）剂量下调至2mg/d，他克莫司全血谷浓度降至9.4ng/mL，AUC0–24h降至h/ng/mL，血肌酐下降至89umol/L，合用氨氯地平使他克莫司清除率减少61%，表观清除率（CL/F）从11.8L/h下降至4.6L/h。
治疗过程中未发现有影响他克莫司清除率的临床因素（如感染，腹泻、移植排斥）或实验室检查异常（如天门冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、白蛋白、血细胞比容等），未使用其他影响其代谢的药物（如依那普利）。
分析：
在肝脏和肠道，CYP3A4和CYP3A5参与他克莫司的代谢，P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp，又称ABCB，药物的转运体）影响其生物利用度。药物代谢酶基因检测结果显示该患儿的相关基因型为CYP3A4*1B,CYP3A5*3/*3，ABCB1CT（T/T）,ABCB1GT/A（G/T），多药耐药基因1（MDR1）CT（C/T）。
该病例证实了氨氯地平显著影响了他克莫司在患儿体内的代谢、暴露量和肾毒性。该患儿为CYP3A5*3/*3基因型，代谢他克莫司较慢；氨氯地平是CYP3A4和P-gp的底物，因此CYP3A4和P-gp成为导致氨氯地平和他克莫司药物相互作用的主要途径，从而导致他克莫司浓度升高，引起了肾毒性。通过治疗药物监测，结合药物代谢酶基因检测结果，及时调整剂量，降低药物相互作用导致的不良反应发生的风险。
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