胆碱受体激动剂和拮抗剂
胆碱能受体有两类：M受体和N受体。药物与受体作用可产生兴奋或拮抗作用。
胆碱受体激动剂包括M胆碱受体激动剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂与胆碱酯酶复活剂；
胆碱受体拮抗剂包括M胆碱受体拮抗剂、N1和N2胆碱受体拮抗剂。
一、胆碱受体激动剂
（一）M胆碱受体激动剂
乙酰胆碱（ACh）是胆碱能神经递质，但它对所有的胆碱能受体无选择性，会导致副作用的产生，不能成为治疗药物。对乙酰胆碱分子结构中季铵基部分、乙酰基部分及连接季铵和酯基的中间亚乙基团进行结构修饰，得到了一系列M胆碱受体激动剂。
1.M胆碱受体激动剂的构效关系
（1）具有一个带正电荷基团，如为季铵结构，活性最高。叔胺结构氮原子质子化后带正电荷，也具有较高的M胆碱受体激动活性。
（2）常带有一个负电子中心（例如酯基或三键等）。
（3）强的M受体激动剂，一般在季铵氮原子与乙酰基末端氢原子之间为5个原子。
2.M胆碱受体激动剂的重点药物
氯贝胆碱
选择性作用于M受体，S构型活性高于R构型异构体。对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，作用时间较乙酰胆碱长，临床上主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。
硝酸毛果芸香碱
芸香科植物毛果芸香中的生物碱，遇光易变质。
具有M胆碱受体激动作用，对汗腺和唾液腺的作用较大，造成瞳孔缩小，眼压降低。
临床用于治疗原发性青光眼。
（二）乙酰胆碱酯酶抑制剂与胆碱酯酶复活剂
1.乙酰胆碱酯酶抑制剂作用原理
乙酰胆碱酯酶抑制剂（抗胆碱酯酶药）是一类间接的拟胆碱药，能抑制AChE，使乙酰胆碱在突触处的浓度增高，结果产生毒蕈碱（M）样和烟碱（N）样反应，增强并延长了乙酰胆碱的作用。临床上用于治疗重症肌无力和青光眼，现在正研究用于治疗阿尔茨海默病（老年性痴呆）。它还广泛用作农业杀虫剂，并用作化学战剂。
（1）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂：主要药物有毒扁豆碱、溴化新斯的明和氢溴酸加兰他敏等。
（2）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂：有机磷酸酯类衍生物。生成的磷酰化乙酰胆碱酯酶的水解速率非常慢，以致很难经水解重新释放出活性的AChE，所以称为不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。其结果导致ACh在体内堆积，发生一系列中毒症状，使用时应特别小心防护，一旦发生中毒，需及时用胆碱酯酶复活剂救治。
2.胆碱酯酶复活剂：解磷定是为数不多的应用化学作用原理设计的新药。磷酸酯类不可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂中毒，是由于磷酸化乙酰胆碱酯酶水解速率非常慢造成的，因此，需要比水更强的亲核性试剂水解磷酸酯键，使其重新释放出活性的酶。主要药物有碘解磷定和氯磷定，用于有机磷中毒的解救。
X=I碘解磷定
X=Cl氯磷定
3.重点药物
硝酸毛果芸香碱
本品为拟胆碱药，通过直接刺激位于瞳孔括约肌、睫状体及分泌腺上的毒蕈碱受体而起作用。
临床用于急性闭角型青光眼，慢性闭角型青光眼，开角型青光眼，继发性青光眼等症的治疗。
溴化新斯的明
本品为抗胆碱酯酶药，季铵类化合物，胃肠道难于吸收。非肠道给药后，迅速以原药和水解代谢产物由尿道排出。
临床用于重症肌无力及手术后腹气胀、尿潴留等症的治疗。
加兰他敏
加兰他敏是从石蒜科植物中提取得到的生物碱，常用其氢溴酸盐，作用与新斯的明相似，为一种长效胆碱酯酶抑制剂。
临床用于治疗小儿麻痹后遗症及重症肌无力。
易透过血脑屏障，正在研究用于治疗老年性痴呆。
二、胆碱受体拮抗剂
胆碱受体拮抗剂（抗胆碱药）分为M受体拮抗剂和N受体拮抗剂。胆碱受体拮抗剂对胆碱受体具有高度亲和性，能阻断乙酰胆碱或拟胆碱药与受体的结合，产生抗胆碱作用。
M受体拮抗剂主要用于松弛内脏平滑肌，抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃腺）分泌，散瞳等。以阿托品为代表，主要用作解痉药和散瞳药。
N受体拮抗剂包括主要用作降压药的神经节阻断剂和用作骨骼肌松弛的神经肌肉阻断剂。
（一）M胆碱受体拮抗剂
1.M胆碱受体拮抗剂的类型：颠茄生物碱和全合成M胆碱受体拮抗剂。
茄科生物碱是从茄科植物颠茄曼陀罗、莨菪及山莨菪等中分离提取的生物碱，有阿托品、（－）－东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱。
阿托品是存在于植物体内的（－）－莨菪碱外消旋化得到的外消旋体，无旋光性，抗胆碱活性主要来自左旋体。
2.茄科生物碱类构效关系
茄科生物碱化学结构类似，氧桥和羟基的存在与否对药物的中枢作用有很大影响。氧桥使亲脂性增大，中枢作用增强。而羟基使极性增强，中枢作用减弱。
东莨菪碱有氧桥，中枢作用最强，对大脑皮层明显抑制，临床作为镇静药，对呼吸中枢有兴奋作用。
阿托品无氧桥，无羟基，仅有兴奋呼吸中枢作用。
樟柳碱有氧桥，有羟基，中枢作用弱于阿托品。
山莨菪碱有6位羟基，中枢作用最弱。
中枢作用强弱顺序：东莨菪碱阿托品樟柳碱山莨菪碱
3.M胆碱受体拮抗剂重点药物
硫酸阿托品
阿托品分子中含有酯键，在碱性条件下易水解，pH3.5～4.0最稳定。
阿托品具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用，能解除平滑肌痉挛，用于治疗各种类型的内脏绞痛、麻醉前给药及散瞳等；可抑制腺体分泌，用于治疗盗汗；有抗心律失常和抗休克作用，临床用于治疗各种感染中毒性休克和心动过缓；还可以用于有机磷中毒解救。
哌仑西平
哌仑西平为吡啶并苯二氮类化合物，是一种选择性M胆碱受体拮抗剂。难透过血脑屏障，对中枢神经系统副作用小。
哌仑西平常以其二盐酸盐一水合物供药用，适用于治疗胃和十二指肠溃疡。
（二）N1、N2胆碱受体拮抗剂
1.N1、N2胆碱受体拮抗剂
N1胆碱受体阻断剂（神经节阻断剂）：与ACh竞争神经节细胞膜上的N1受体，阻断神经冲动在自主神经节中的传递，临床上用作降压药。
N2胆碱受体阻断剂（神经肌肉阻断剂）：又称骨骼肌松弛药，简称肌松药。临床上用作辅助麻醉。
按作用机制可以分为去极化型和非去极化型两类。
（1）非去极化型结构类型：主要包括生物碱类和合成药两大类。合成药又包括甾体类神经节阻断剂和1－苄基四氢异喹啉类。主要药物有d－筒箭毒碱和泮库溴铵。
（2）去极化型神经肌肉阻断剂：主要药物有氯琥珀胆碱。
2.N2胆碱受体拮抗剂重点药物
泮库溴铵
本品具有雄甾烷母核，但无雄激素样作用。
本品富含手性碳原子，水溶液呈右旋。
本品对热不稳定，用过滤法灭菌，2～8℃密闭保存。
本品为非去极化型神经肌肉阻断剂，作用约为d－筒箭毒碱的6倍，可作为d－筒箭毒碱的替代品，用于外科手术时使肌肉松弛。
氯化琥珀胆碱
本品结构中有酯键，水溶液不稳定，易发生水解反应。制备注射剂时应调pH5，并于4℃冷藏，用丙二醇作溶剂可以延缓水解或制成粉针。
本品为去极化型肌松药，其特点为起效快，持续时间短，易于控制。临床上用于需肌肉松弛的外科小手术和气管插管。
A型题
有机磷农药中毒解救主要用
A.硝酸毛果芸香碱
B.溴化新斯的明
C.加兰他敏
D.碘解磷定
E.盐酸美沙酮
『正确答案』D
A型题
下列哪项与硝酸毛果芸香碱不符
A.为一种生物碱
B.为乙酰胆碱酯酶抑制剂
C.结构中有两个手性中心
D.含有五元内酯环和咪唑环结构
E.为M胆碱受体激动剂
『正确答案』B
A型题
关于硫酸阿托品结构叙述正确的是
A.结构中有酯键
B.莨菪碱和莨菪酸成酯生成阿托品
C.莨菪碱和莨菪酸成酯生成托品
D.莨菪醇即阿托品
E.托品酸与莨菪碱成酯生成阿托品
『正确答案』A
A型题
茄科生物碱中枢作用强弱的比较顺序为
A.东莨菪碱阿托品山莨菪碱樟柳碱
B.东莨菪碱阿托品樟柳碱山莨菪碱
C.阿托品东莨菪碱樟柳碱山莨菪碱
D.樟柳碱阿托品东莨菪碱山莨菪碱
E.山莨菪碱阿托品东莨菪碱樟柳碱
『正确答案』B
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